Моніка Анна Марія Беллуччі народилася в італійському місті з багатою історією - Чітта-ді-Кастелло.
Вона виросла у родині художниці та власника транспортної компанії.
Під час навчання в Університеті Перуджі, Моніці довелося працювати моделлю, щоб оплатити освіту. Беллуччі вивчала право, але два роки потому покинула університет, щоб переїхати до Мілану і підписати контракт з Elite Model Management.
Крім появ на подіумах в Парижі, Нью-Йорку та ін., вона брала участь у зйомках міжнародних рекламних кампаній для дизайнерів, таких як Dolce & Gabbana та Dior.
Водночас Моніка Беллуччі почала ходити на уроки акторської майстерності та дебютувала в 1990 році в телевізійному фільмі Діно Різі "Доросла любов". Після участі в декількох італійських фільмах, актриса вперше з'явилася перед американською та світовою публікою в картині Френсіса Форда Копполи "Дракула". Вона зіграла одну з наречених головного персонажа. У фільмі також зіграли Гарі Олдман, Вайнона Райдер, Ентоні Хопкінс, Кіану Рівз та ін.
Повернувшись на батьківщину, Беллуччі знялася в декількох стрічках, але була розчарована тим, як погано просуває Італія свою індустрію кіно за кордоном. Перед тим, як відправитися на пошук роботи у Францію, Моніка знялася в спільному телевізійному проекті Італії, США та Німеччини "Йосип Прекрасний: Намісник фараона". Її колегами стали Бен Кінгслі, Мартін Ландау, Домінік Санда та ін.
У 1996 році вийшов перший французький фільм з Беллуччі - "Квартира" Жиля Мімуні. Актриса отримала Сезар за своє виконання, і почала зустрічатися з актором зі знімального майданчика - Венсаном Касселем. Пара відразу приступила до роботи в ще двох спільних проектах: "Яким ти мене хочеш" і "Доберман".
Моніка Беллуччі повернулася до Голлівуду у 2000 році, щоб зіграти дружину Джина Хекмена в картині Стівена Хопкінса "Під підозрою". І в цьому ж році вийшов фільм "Малена", що приніс актрисі світове визнання. "Братство вовка" також мав великий успіх. Після завоювання Європи, картина стала хітом арт-хаусу в США, а Беллуччі була номінована в категорії Краща жіноча роль другого плану від американської Академії наукової фантастики, фентезі та фільмів жахів.
Актриса зіграла Клеопатру в екранізації коміксу "Астерікс і Обелікс: Місія Клеопатра". У 2002 році вийшов скандальний фільм Гаспара Ное "Незворотність", в якому Моніці довелося виконати роль жертви гвалтівника. Картина номінувалася на Золоту пальмову гілку Каннського кінофестивалю.
Беллуччі зіграла Персефону, персонажа з трилогії режисерів Вачовські "Матриця". Вона з'явилася у "Матриця: Перезавантаження" і "Матриця: Революція". У 2004 році Моніка взяла участь у зйомках режисерського проекту Мела Гібсона "Страсті Христові", де їй дісталася роль Марії Магдалени. Після успіху картини Беллуччі запропонували співпрацю два відомі режисери: Террі Гілліам, для проекту "Брати Грімм", і Спайк Лі - "Вона ненавидить мене".
У 2015 році Моніка Беллуччі у свої 50 років стала найстаршою актрисою, яка зіграла дівчину Джеймса Бонда в стрічці Сема Мендеса "007: Спектр".
На 2022 рік запланована прем'єра фільму Мела Гібсона "Страсті Христові: Воскресіння", де актриса має зіграти роль Марії Магдалени.