Десятиліття роботи ряду дослідників привели до створення революційного препарату, інноваційних патентів і запуску нового стартапу.
Наукові дослідження, що тривали десятиліттями в Університеті Дьюка, виявили новий антибіотичний підхід для боротьби з грамнегативними бактеріями, включаючи Salmonella, Pseudomonas і E. coli, які часто викликають інфекції сечовивідних шляхів. Синтетична молекула працює швидко і довговічна в тестах на тваринах. Вона працює, перешкоджаючи здатності бактерії створювати зовнішній ліпідний шар.
«Якщо ви порушите синтез зовнішньої бактеріальної мембрани, бактерії не зможуть вижити без неї», — сказав провідний дослідник Пей Чжоу, професор біохімії в Школі медицини Дьюка. — «Наша суміш дуже хороша і дуже потужна».
Сполука під назвою LPC-233 є невеликою молекулою, яка довела ефективність у руйнуванні біосинтезу ліпідів зовнішньої мембрани в кожній грамнегативній бактерії, проти якої її перевіряли. Співавтори з Університету Лілля у Франції перевірили новий антибіотик на колекції з 285 штамів бактерій, у тому числі деякі з них були дуже стійкими до комерційних антибіотиків, і він убив їх усіх.
«LPC-233 може знизити життєздатність бактерій у 100 000 разів протягом чотирьох годин», — сказав Чжоу.
Сполука також досить стійка, щоб потрапити аж до сечовивідних шляхів після перорального прийому, що може зробити її життєво важливим засобом проти стійких інфекцій сечовивідних шляхів. Тести, проведені у високих концентраціях сполуки, показали «надзвичайно низькі показники спонтанних мутацій стійкості у цих бактерій», згідно з документом, який з’явився 9 серпня в Science Translational Medicine .
У дослідженнях на тваринах сполука була успішною при пероральному та внутрішньовенному введенні або ін’єкції в черевну порожнину. В одному експерименті миші, які мали отримати смертельну дозу мультирезистентних бактерій, були врятовані новою сполукою.
Пошуки цієї сполуки тривали десятиліття через специфічність і безпеку, необхідні для синтетичної молекули.
Чжоу віддає належне своєму покійному колезі, колишньому голові кафедри біохімії Дюка Крістіану Ретцу, за те, що він почав пошуки десятиліття тому. «Він провів всю свою кар’єру, працюючи на цьому шляху. Доктор Ретц запропонував концептуальний план цього шляху в 1980-х роках, і йому знадобилося більше двох десятиліть, щоб визначити всіх гравців», — сказав Чжоу.
Мішенню нового препарату є фермент під назвою LpxC. Він необхідний для створення ліпідів зовнішньої мембрани грамнегативних бактерій. Перше випробування інгібіторів LpxC на людях зазнало невдачі через серцево-судинну токсичність. Метою подальшої роботи групи Дьюка було уникнути серцево-судинних ефектів, зберігаючи ефективність сполуки. Вони працювали над більш ніж 200 різними версіями інгібітора ферменту, постійно шукаючи кращу безпеку та ефективність. Інші сполуки працювали різною мірою, але сполука номер 233 була переможцем.
На серію сполук подано кілька патентів. Дослідники заснували компанію Valanbio Therapeutics, Inc., яка шукатиме партнерів для проведення першої фази клінічних випробувань LPC-233 для оцінки безпеки та ефективності в людей.