Мільйони років тому ретровіруси потрапили в геном людини, сьогодні між ними точиться непримирима боротьба.
Після зустрічі сперматозоїда з яйцеклітиною утворюється зигота, з якої потім розвивається людський ембріон. Спершу він керується генами яйцеклітини. На третій день ембріон звільняється від контролю матері та активує власні гени. Зі слів комп’ютерного біолога Ману Сінгх, «армія мертвих вторгається на четвертий день».
Ця армія складається з давніх генетичних послідовностей, які колись належали до інфекційних ретровірусів, але тепер вбудовані в нормальну ДНК людини після мільйонів років передачі з покоління в покоління. Зараз вони здебільшого нешкідливі, але деякі з цих послідовностей все ще мають силу сіяти хаос, коли активуються шляхом копіювання та вставки в частини геному, де їм не місце. Це спричиняє пошкодження ДНК і піддає клітини ризику мутації.
Але ембріон не беззахисний. У червневому дослідженні, опублікованому в PLOS Biology, команда Сінгха виявила механізм контролю, за допомогою якого ембріональні стовбурові клітини протистоять одна одній у смертельному двобої, гарантуючи, що лише найсильніші виживають.
Ті, хто вижив, захищені асимільованими залишками іншого стародавнього ретровірусу: послідовністю гена під назвою HERVH. Клітини, в яких активований HERVH, можуть пригнічувати атаку агресивних вірусних "нащадків", що викликають пошкодження.
Без HERVH як охоронця інші клітини більш вразливі до пошкодження ДНК, і коли вони переповнені, вони жертвують собою, щоб зберегти плід, що розвивається. «Я думаю про це як про двох драконів, один з боку смерті, інший з боку живих», — каже Сінгх, доцент Інституту багатопрофільних наук Макса Планка в Геттінгені, Німеччина. — «Це класичний приклад боротьби вогню з вогнем».
Більшість цих мобільних послідовностей, які називаються мобільними елементами або транспозонами, з того часу втратили свою здатність стрибати, оскільки їх приборкала спільна з геномом людини еволюція. Сьогодні лише одне сімейство змінних елементів залишається активним у людини — LINE-1.
Ці елементи самостійно клонуються та довільно вставляються в нові частини геному. Іноді це не має значення. Але, каже Сінгх, інколи LINE-1 проникає у важливу частину коду ДНК, порушуючи здатність клітини виробляти важливі білки. Це пошкодження ДНК викликає вроджену імунну відповідь клітини, але цей захист є виснажливим. Якщо накопичується достатня кількість пошкоджень, клітина здається і зазнає запрограмованої клітинної смерті, або апоптозу.
Якщо клітини накопичують занадто багато пошкоджень ДНК, вони більше не здатні до повної реплікації — і ембріон не здатний розвиватися повністю. Ці клітини «повинні померти, щоб щось розвивалося», — каже Керол Б. Варе, біолог зі стовбурових клітин і почесний професор Університету Вашингтона, яка не брала участі в цьому дослідженні.
Нова стаття є результатом обчислювального аналізу за участю дослідників з Німеччини, Іспанії та Великобританії, щоб краще зрозуміти роль стародавніх ретровірусів у ранньому ембріональному розвитку — як вони шкодять і як допомагають. Сінгх провів аналіз, який згрупував клітини на основі подібності експресії їх генів. Більшість з них були згруповані відповідно до генетичних маркерів, які визначають їхню долю в ембріоні, що росте, наприклад, чи стануть вони частиною ектодерми, попередника клітин шкіри та мозку, або ентодерми, яка еволюціонує в дихальні та травні тканини.
Але один кластер суттєво відрізнявся від інших. Клітини мали сигнатури пошкодження ДНК і попередників апоптозу, контрольованого механізму, який організм використовує для відбракування стресових або пошкоджених клітин. Ці пошкодження, підозрював Сінгх, були візитною карткою LINE-1. Команда Сінгха назвала ці пошкоджені клітини REjects, що означає причину їх смерті: RE для «ретроелементів», таких як LINE-1, «відкинутих» зі зростаючого ембріона.
Команда Сінгха виявила, що на п’ятий день ембріона після запліднення REjects, що самознищуються, все ще існують разом зі здоровими клітинами, заради захисту яких вони пожертвують собою. Але ті клітини, що вижили, виявляють те, чого немає у REjects — HERVH. Попри те, що HERVH є ще одним стародавнім вірусом, він пригнічує LINE-1, захищаючи ембріональні клітини від пошкоджень і гарантуючи, що вони можуть продовжувати ділитися. «Ці ретровіруси вторглися, щоб убити систему, і тепер вони працюють над захистом системи від інших ретровірусів» — каже Сінгх.
П'ятиденний ембріон оточений зовнішнім шаром клітин, який незабаром стане плацентою. LINE-1 також активний у цих клітинах, але на відміну від REjects, вони не вмирають. Сінгх підозрює, що через те, що плацента зберігається лише протягом дев’яти місяців, а не все життя, її клітини не живуть достатньо довго, щоб пошкодження ДНК могло статися.
Хоча експресія LINE-1 і HERVH здавалася взаємозаперечною: REjects експресував LINE-1, а не HERVH, і навпаки для клітин, що вижили, ці дослідники не мали можливості знайти прямі докази того, що HERVH контролює LINE-1, каже Седрік Фешотт, професор молекулярної біології та генетики Корнельського університету.
Дослідження ембріональних стовбурових клітин важко проводити, оскільки це етично важко. У багатьох регіонах це заборонено, а в тих, де це дозволено, дослідники покладаються на залишки ембріонів, заморожених у віці приблизно п’яти днів, подарованих батьками після успішного циклу ЕКЗ. Оскільки ці ембріони спостерігаються поза тілом батьків, дослідники «не можуть повністю виключити, що деякі результати є артефактом культури in vitro», — каже Фешотт.
З появою синтетичних ембріонів, тривимірних куль клітин, отриманих зі стовбурових клітин, а не зі сперми та яйцеклітин, Фешотт вважає, що вчені зможуть відповісти на деякі з цих важливих запитань.
Сінгх каже, що здатність виділяти плюрипотентні клітини з клітин REject у ранньому ембріоні буде незамінною для дослідників, які вивчають регенеративну медицину, яким потрібно мати можливість вирощувати різні типи тканин тіла, щоб створювати лабораторні моделі захворювань. Виявлення потенційних причин пошкодження ембріональних клітин також розширює наше розуміння ранньої вагітності. Можливо, колись, за словами Фешотта, моніторинг рівнів експресії LINE-1 в ембріонах, що ростуть у клініках репродукції, допоможе пояснити дуже ранні втрати на стадії імплантації.
Геном — це не просто інструкція, а ціла екосистема. «Існує взаємодія між здобиччю та хижаками. Усі ці справді складні біологічні процеси відбуваються в геномі», — каже Фешотт.